Nach dieser Regulierung befand sich Kaisermühlen plötzlich am linken Ufer der Donau. An der nun stehenden „Alten Donau“ ließen sich die Schiffmühlen natürlich nicht mehr betreiben. Aufgrund der Industriellen Revolution waren diese jedoch ohnehin zunehmend bedeutungslos geworden, womit sie bald völlig vom Landschaftsbild verschwanden. Die, erst wenige Jahrzehnte zuvor errichtete, Dampfschiffstation musste an das stadtseitige Ufer des neuen Hauptstromes verlegt werden, wodurch die vielen Gastronomen und Fuhrwerker in Kaisermühlen ihre Einnahmequelle verloren. Das Gebiet wurde in Folge rasterförmig mit „Zinskasernen“ (Mietwohnhäusern mit geringem Standard) verbaut, einige Flächen fielen in die Hände von Industriebetrieben.
Um die Jahrhundertwende fuhr erstmals eine Straßenbahn über die Wagramer Straße und die Reichsbrücke, womit der Rand Kaisermühlens erstmals an den öffentlichen Verkehr angebunden war.
In Kriegszeiten war Kaisermühlen, mit den vielen neu entstandenen großen Gemeindebauten, einer der wichtigsten Schauplätze der Februarkämpfe 1934. Nach dem Anschluss 1938 wurde der Bezirk im neuen Groß-Wien zum 21. Bezirk, Floridsdorf transferiert. Erst 1954 bildete Kaisermühlen, mit sieben weiteren ehemaligen Gemeinden, den 22. Bezirk Donaustadt.
Etwa ein halbes Jahrhundert später wurde an der Wagramer Straße die U-Bahn-Station Kaisermühlen eröffnet.